Научными сотрудниками музея в разное время были Н.В. Реформатская (1901–1985), А.Д. Синявский (1925–1997), Е.А. Динерштейн, Г.Н. Айги (1934–2006), В.Ф. Земсков, Р.В. Дуганов (1940–1998), Л.А. Шилов (1932–2004) , В.В. Радзишевский, В.А. Арутчева, В.Ф. Сулимова.

В лекционном зале ежегодно проводились беседы о Маяковском (более 700), звучал голос поэта, записанный на грампластинки, демонстрировались кинофильмы с его участием. Здесь проходили вечера советских поэтов и научные конференции, вечера воспоминаний и звукозаписи, конкурсы на лучшее исполнение произведений Маяковского и детские утренники. За 25 лет существования музея в нем побывало свыше полумиллиона человек.

Активно работала и пополнялась библиотека музея, где собирались все публикации о Маяковском со всего мира, сведения о выставках, фильмах и театральных постановках, связанных с жизнью и творчеством поэта. Библиотечный фонд к тому времени насчитывал около 70 тысяч томов, в том числе уникальные прижизненные издания поэта и его современников.

Самым интересным и значительным в этом доме оставалась, конечно, мемориальная часть экспозиции. Каждая вещь здесь могла рассказать о характере и вкусах Маяковского, о его друзьях, о времени, в котором он жил и творил.

Когда собирались гости, обеденный стол раздвигали и ставили по диагонали – так за него усаживалось до 20 человек. К Маяковскому сюда приезжали А.В. Луначарский, В.Э. Мейерхольд, С.М. Эйзенштейн, М.Е. Кольцов, И.Э. Бабель, С.М. Третьяков, В.Б. Шкловский. В гостях у поэта бывали известные иностранные писатели, художники и режиссеры: Теодор Драйзер, Диего Ривера, Эльза Триоле, Назым Хикмет. Здесь читали стихи Н. Асеев, С. Кирсанов, Б. Пастернак, П. Незнамов. И, конечно, сам Владимир Маяковский. Современникам особенно запомнился вечер 20 сентября 1927 года, когда впервые в этих стенах прозвучала только что законченная поэма «Хорошо!»: «Стульев не хватило. Сидели на подоконниках, на ручках кресел». И вечер, когда для друзей читалась пьеса «Клоп». А в сентябре 1929 года Маяковский читал здесь «Баню». 30 декабря 1929 года в Гендриковом переулке друзья отмечали 20-летие работы Маяковского шутливым юбилеем. Это, видимо, был последний шумный дружеский вечер в стенах дома…

Обо всем этом повествовала экспозиция Библиотеки-музея. Мемориальная подлинность приближала эпоху.

«Когда входишь в комнаты, где бывали такие интересные люди, разгорались жаркие споры и решались важнейшие вопросы советского искусства, прежде всего поражает предельная простота обстановки: широкий стол, черный кожаный диван, один из валиков которого слегка вытерся. Простой застекленный буфет стоит в простенке между окнами. Чтобы разместить в нем огромное количество посуды, необходимое для приема гостей, подчас весьма многочисленных, в заднюю стенку буфета были ввернуты бронзовые крючки, на которые можно было повесить дюжину чайных чашек» (Шилов Л.). 

В 1955 году перед домом, в тенистом саду, была установлена бронзовая скульптура В.В. Маяковского. Автор – молодой грузинский скульптор Гурам Кордзахия, архитектор Д.Н. Мордебадзе.

Выставочная деятельность музея в 1950–1960-е годы стала необычным явлением на общем фоне культурной и общественной жизни страны. Усилиями сотрудников музея (директора А.С. Езерской, заместителя директора по науке Н.В. Реформатской, заведующего научной библиотекой музея Е.А. Динерштейна) и известного коллекционера Н.И. Харджиева был организован целый ряд выставок, посвященных художникам русского авангарда – современникам поэта, иллюстраторам его первых книг – художникам, в то время совершенно выпавшим из поля зрения советских музейных и выставочных экспозиций.

Первой ласточкой в этой работе стала выставка 1957 года, посвященная Василию Чекрыгину и представившая 120 его работ.

Позже в музее на выставках экспонировались произведения Эля Лисицкого (1960), Михаила Матюшина и Павла Филонова (1961). Особенным оказался 1965 год.

Тогда в течение года в музее удалось организовать сразу несколько выставок, на которых были представлены работы выдающихся мастеров авангарда Варвары Степановой, Елены Гуро, Михаила Ларионова и Натальи Гончаровой, Марка Шагала, Казимира Малевича, Александра Родченко, Владимира Татлина, Ольги Розановой, Давида Бурлюка.

Библиотека-музей В.В. Маяковского на Таганке была закрыта в 1972 году в связи с решением перенести музей и создать новую экспозицию в мемориальном здании на Лубянке (тогда площадь Дзержинского). Этому решению предшествовала ожесточенная идейно-политическая борьба вокруг биографии Маяковского и судьбы музея между сторонниками «партийно-государственной» (сестра поэта Л.В. Маяковская, В.В. Воронцов) и «либеральной» (Л.Ю. Брик, К.М. Симонов) группировок общественности.

На заседании секретариата ЦК КПСС 24 октября 1967 года был рассмотрен вопрос «О музее В.В. Маяковского». На этом заседании было решено: «Признать целесообразным перевод существующего ныне музея В.В. Маяковского из помещения в Гендриковом переулке в дом № 3/6 по проезду Серова, где поэт жил с 1919 по 1930 годы и где им созданы все основные произведения».

Директором музея был назначен Владимир Васильевич Макаров.

Мемориальные комнаты на Таганке долго оставались под опекой теперь уже нового музея – там стояла мебель Маяковского – Бриков, иногда в этих подлинных интерьерах проводились съемки, но юридически дом Управлению (ныне Департаменту) культуры не принадлежал, и в настоящее время практически ничто не напоминает, что этот московский дом – дом Маяковского.